El apellido Nepomucena es un apellido de origen español. Se cree que proviene de la palabra latina nepomucenum, que significa agua bendita. Esta palabra se relaciona con el santo alemán San Juan Nepomuceno, quien fue martirizado por negarse a revelar los secretos de confesión de la reina de Bohemia. Los descendientes de este apellido se encuentran principalmente en Colombia, donde se han establecido desde el siglo XVIII. Los apellidos relacionados incluyen Nepomuceno, Nepomuceno, Nepomuceno y Nepomuceno.
El primer miembro de la familia Nepomucena en llegar a Colombia fue Francisco Nepomuceno, quien nació en España en el siglo XVIII. Tuvo seis hijos y era un comerciante.